Monday, September 8, 2014

Catatan Farmakokimia #2

Pada minggu kedua ini, saya mendapatkan materi farmakokimia yang kedua, yang dibahas pada pertemuan kali ini adalah mengenai "Finding the Lead" atau "Penemuan Senyawa Penuntun". 

Senyawa penuntun atau lead compound  adlah struktur senyawa yang memiliki aktivitas biologis dapat berupa efek terapetik, toksik, atau regulator fisiologik, yang tentu saja memiliki sasaran target yang dipilih dengan mekanisme tertentu. Dijelaskan bahwa tidak hanya efek terapetik saja atau untuk pengobatan saja, tapi yang memiliki efek toksik juga dapat dijadikan sebagai senyawa penuntun. Mudah saja, senyawa yang memiliki efek toksik tersebut, dimodifikasi sedemikian rupa hingga akhirnya memiliki aktivitas yang kita inginkan, sesungguhnya kita juga sudah mengetahui perbedaan obat dengan zat toksik, pada dosis tertentu suatu zat toksik dapat dijadikan sebagai obat.

Lalu bagaimana caranya kita dapat menemukan senyawa penuntun? Terdapat sekitar 9 macam pendekatan untuk menemukannya, antara lain:
  1. Skrining acak
  2. Uji metabolit
  3. Mengeksplorasi efek samping
  4. Studi proses dasar kehidupan
  5. Analisis mekanisme aksi senyawa multipoten
  6. Screening synthetic banks
  7. Using someone else's lead
  8. Penemuan tak terduga/tidak disengaja/secara kebetulan dalam penelitian/klinik
  9. Virtual screening
1. Skrining acak 
Biasanya tidak efektif, jadi pendekatannya adlah melakukan skrining secara rasional. Jadi dicari tahu terlebih dahulu terkait dasar melakukan skrining tersebut sehingga lebih efisien. Misalnya, memanfaatkan bahan obat tradisional yang diketahui secara empiris atau dari mulut ke mulut, kemudian timbul rasa penasaran untuk mengetahui senyawa apa yang memiliki aktivitas biologis tersebut, sehingga dilakukanlah skrining secara acak tersebut, sehingga ketika menemukannya, didapatkanlah senyawa penuntun tersebut. Dalam hal ini, skrining tidak hanya dapat dilakukan pada tanaman, tetapi juga bisa pada mikroba, mineral laut, binantang, apa pun itu yang didapatkan dari alam.

Skrining acak ini perlu dilakukan secara cepat, untuk mengetahui ada atau tidaknya aktivitas biologis perlu untuk melakukan pemisahan terlebih dahulu antara senyawa yang aktif dan tidak aktif, sehingga sesungguhnya penentuan senyawa penuntun ini tidak hanya ahli sintesis saja yang melakukan, melainkan membutuhkan kerja sama dengan ahli bahan alam. 

Berikut adalah contoh senyawa penuntun yang didapatkan dari alam. 


Kokain didapatkan dari suatu tanaman, memiliki senyawa yang sangat kompleks, telah diketahui memiliki aktivitas biologis sehingga dijadikanlah senyawa penuntun. Setelah dipelajari, ternyata senyawa modifikasinya, prokain, memiliki aktivitas yang sama, dengan struktur yang lebih sederhana menjadi lebih mudah disintesis. Jika tidak dimodifikasi, akan sangat sulit mensintesisnya, lihat saja strukturnya pada gambar yang mana sangat kompleks yang memang pada dasarnya senyawa yang didapat dari alam kebanyakan berupa senyawa kompleks.

2. Uji metabolit
Selain melakukan skrining secara acak, kita bisa langsung mengetahui dari literatur, yang memberikan informasi terkait penemuan-penemuan ilmiah, misalnya menemukan metabolit dari suatu tanaman atau dari sumber lainnya, dari metabolit yang mana memiliki aktivitas biologis tersebut, kita langsung dapat menjadikannya sebagai senyawa penuntun. Berikut merupakan contohnya:


Fenasetin merupakan metabolit yang ditemukan di suatu tanaman, kemudian dimodifikasi menjadi parasetamol. 


Kalau tidak salah, metabolit protensil merah digunakan untuk pengobatan infeksi yang mana merupakan suatu metabolit, kemudian disederhanakan menjadi sulfanilamid dengan aktivitas yang sama yang mana merupakan hasil modifikasi sehingga dapat disintesis secara kimiawi. 

3. Mengeksplorasi efek samping
Inspirasi senyawa penuntun berasal dari suatu senyawa obat yang memiliki efek samping. Aktivitas biologis yang menyebabkan efek samping tersebut justru dijadikan sebagai senyawa penuntun untuk tujuan mendapatkan efek samping tadi yang kemudian dijadikan sebagai efek terapetik dengan upaya juga yang menjadi efek terapi awal dihilangkan. Berikut adalah contohnya:


Prometazin yang mana merupakan senyawa obat berupa antihistamin golongan trisiklik, memiliki efek samping berupa sedasi. Saking besarnya kejadian efek samping tersebut, dijadikanlah Prometazin sebagai senyawa penuntun dengan efek terapi sedatif, sebagai obat penenang. Dengan modifikasi yaitu dengan meningkatkan lipofilisitasnya, efek sedasi menjadi lebih besar, serta dengan modifikasi, yaitu dengan penambahan atom C menjadikan jarak antara dua atom N--yang ditunjukkan pada lingkaran berwarna hijau--menjadi lebih jauh sehingga dapat menurunkan efek antihistamin yang sebelumnya. 

Contoh lain, ada obat golongan Sulfanilamid yang mana ditujukan sebagai antibakteri, ternyata memiliki efek samping menurunkan kadar gula darah (sehingga dapat dijadikan sebagai obat antidiabetes, yaitu Tolbutamid) dan menyebabkan diuresis (sehingga dapat dijadikan sebagai obat diuretik, yaitu Hidroklorotiazid). 


4. Studi proses dasar kehidupan
Dalam tubuh kita, terdapat banyak senyawa yang terlibat dalam fisiologis tubuh, seperti hormon, vitamin, neurotransmitter, dan metabolit (hasil metabolisme suatu senyawa). Berasal dari pengetahuan struktur senyawa-senyawa tersebut dan mekanisme biosintesisnya, dapat dijadikan sebagai senyawa penuntun untuk penemuan dan pengembangan obat berikutnya. Misalnya dalam pengembangan obat yang berperan dalam sistem saraf simpatis, berbekal pengetahuan neurotransmitter yang terlibat dalam sistem tersebut misalnya adrenalin, diperoleh senyawa modifikasi yang termasuk ke dalam golongan senyawa simpatomimetik, dan sebagainya. Selain itu, dari mengetahui biosintesis senyawa dalam tubuh, kita juga bisa mengembangkan suatu obat. Misalnya, penyakit hipersekresi asam urat, obat untuk penyakit tersebut berupaya untuk menghambat biosintesis asam urat agar kadarnya kembali menjadi normal. Obat yang berperan dalam hal tersebut antara lain allopurinol dan aloksantin yang mana merupakan senyawa modifikasi dari senyawa penuntun penghasil asam urat, yaitu hipoxantin dan xantin.


5. Analisis mekanisme aksi senyawa multipoten
Senyawa multipoten adalah senyawa yang memiliki 2 aksi atau lebih, jadi memiliki mekanisme beda dan target reseptor yang berbeda pula. Contohnya adalah katekolamin. Katekolamin reseptornya adalah adrenalin yang mana terdiri dari reseptor alfa dan beta adrenergik. Katekolamin ini memiliki aktivitas pada kedua senyawa. Contoh lainnya adalah senyawa antihistamin yang diperoleh dari mempelajari struktur histamin yang dalam hal ini ternyata histamin juga merupakan senyawa multipoten. Histamin dengan lingkaran berwarna merah memiliki aktivitas di otot polos, sementara yang histamin dengan lingkaran berwarna hijau memiliki aktivitas terhadap asam lambung. Dalam hal ini, yang menjadi pembeda adalah bentuk rantai sampingnya. Oleh karena itu, berdasarkan senyawa penuntun tersebut, dibuatlah obat antihistamin dari hasil modifikasi struktur senyawa histamin tersebut menyesuaikan dengan mekanismenya yang sesuai, untuk anthisitamin yang tipe I, antagonis terhadap histamin tipe I, dan juga antihistamin tipe II, antagonisnya terhadap histamin tipe II.


6. Screening synthetic banks
Kebanyakan penelitian menyimpan hasil temuannya di "bank" data. Dari adanya data-data yang disimpan dalam bank tersebut, maka dapat digunakan sebagai senyawa penuntunnya. Apabila kita melakukan suatu modifikasi senyawa tertentu, kemudian mengunggah hasil temuan dan dari data yang ada belum ada seorang pun yang mendapatkan temuan tersebut, maka dapat dikatakan bahwa telah ditemukan senyawa sintesis yang baru.

7. Using someone else's lead
Misalnya ada orang lain yang menemukan suatu lead compound kemudian melakukan pengembangan, maka kita bisa menggunakan lead compound yang digunakan oleh orang tersebut, dengan syarat, modifikasi yang dilakukan menghasilkan senyawa yang berbeda.

8. Penemuan yang tak terduga/tidak sengaja/secara kebetulan dalam penelitian atau di klinik
Penemu yang menemukan secara tak terduga adalah peneliti yang memiliki intuisi yang tinggi. Sebagai contoh, petidin sebenarnya obat yang disintesis bukan untuk analgetik melainkan disintesis sebagai antispasmodik, namun dalam penelitian memperlihatkan efek narkotiknya jika dilakukan pada hewan coba sehingga pada akhirnya dijadikan sebagai analgetik.

Pethidine, sumber gambar: yosefw.wordpress.com

Contoh lain adalah penemuan obat viagra untuk yang memiliki kesulitan ereksi. Sebelumnya, viagra disintesis untuk dijadikan sebagai obat antihipertensi, tetapi ternyata efek vasodilatasinya spesifik yaitu melebarkan pembuluh darah di organ tersebut, sehingga viagra sekarang lebih banyak digunakan untuk yang memiliki kesulitan dalam hal tersebut.

Viagra, sumber gambar: kiathidupsehat.wordpress.com

Contoh lainnya lagi, ada nitrogliserin. Sebelumnya nitrogliserin digunakan sebagai bahan peledak. Tetapi ternyata, akibat keamanan yang kurang diperhatikan, para pekerja mengalami sakit kepala. Setelah diinvestigasi, ternyata, sakit kepala timbul akibat adanya pelebaran pembuluh darah, sehingga pasokan oksigen ke otak mengalami penurunan. Oleh karena itulah, nitrogilerin sekarang digunakan untuk menghilangkan gejala angina pectoris.

Nitrogliserin, sumber gambar: kimyaca.com

Ada lagi contoh yang lain, yaitu senyawa turunan 2,4-benzodiazepin yang lebih dikenal sebagai klordiazepoxide, awalnya tidak dikira akan dihasilkan senyawa ini karena sesungguhnya rencana awalnya adalah untuk mendapatkan senyawa yang berwarna merah seperti pada gambar di bawah ini, namun karena tidak juga bereaksi, akhirnya didiamkan berhari-hari, tanpa disangka-sangka, ternyata dihasilkan senyawa yang lain yang setelah diuji aktivitas ternyata memiliki aktivitas penenang.


9. Virtual screening
Merupakan penentuan senyawa penuntun menggunakan program komputer. Kita memang bisa banyak melakukan molecular docking menggunakan aplikasi komputer, tetapi perlu diingat bahwa mensintesisnya secara nyata tidaklah mudah. Kelebihannya menggunakan aplikasi atau program komputer ini adalah peneliti dapot melakukan claim atas hasil sintesis dari penggunaan program komputer tersebut. Tentunya tidak sembarangan, harus ada semacam jaminan yang menerangkan landasan sintesis tersebut, misalnya dari literatur tertentu.

Demikian yang dapat saya sampaikan, tentunya tidak lepas dari kesalahan. Mohon maaf apabila ditemukan adanya kesalahan. Semoga bermanfaat. Terima kasih sudah berkunjung ^^

3 comments:

  1. saya tertarik tentang isi blok ini. apakah kakak memiliki, buku acuan tentang pendekatan senyawa penuntun yang kakak tuliskan dalam blog ini??. untuk memperdalam pengetahuan saya tentang pendekatan senyawa penuntun. terima kasih kak

    ReplyDelete

If you want to be notified that I've answered your comment, please leave your email address. Your comment will be moderated, it will appear after being approved. Thanks.
(Jika Anda ingin diberitahu bahwa saya telah menjawab komentar Anda, tolong berikan alamat email Anda. Komentar anda akan dimoderasi, akan muncul setelah disetujui. Terima kasih.)